No se puede subestimar el papel de la terapia con antibióticos en la práctica médica moderna, ya que la propagación de enfermedades infecciosas es un problema muy serio. Esto se debe no solo a cambios en las condiciones ambientales y sociales, sino también a un cambio en la estructura etiológica de los patógenos.
El cambio en la situación epidemiológica se caracteriza por un aumento en el número de patógenos intracelulares, asociaciones de microorganismos y el número de cepas resistentes [3]. En la actualidad, el número de reacciones alérgicas por el uso de antibióticos es cada vez mayor, y aumenta el número de pacientes con defensas inmunitarias disminuidas congénitas o adquiridas. Están aumentando los requisitos para los agentes antibacterianos modernos que, junto con un amplio espectro de acción, deben penetrar rápidamente en la membrana celular externa de los microorganismos, ser resistentes a las acciones de la β-lactamasa, tener un efecto pronunciado en la administración y no tener un inmunosupresor efecto.
En los últimos años, los nuevos antibióticos macrólidos modernos se han utilizado cada vez más como una alternativa eficaz a las conocidas penicilinas y cefalosporinas en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, lo que se debe a una serie de razones. Entonces, debido a ciertas características de la farmacocinética, los macrólidos pueden acumularse en concentraciones suficientemente altas en macrófagos, neutrófilos y otras células y tejidos. En particular, son activos no solo contra los patógenos de la neumonía típica, sino también contra los atípicos. Dada la alta seguridad de los macrólidos, es posible su uso en pacientes con alergia a los antibióticos β-lactámicos. La administración oral suele ser suficiente para lograr concentraciones séricas y tisulares máximas altas que proporcionen una actividad antimicrobiana activa.
La actividad inmunomoduladora de varios macrólidos es muy importante. La acción sinérgica con el sistema inmunitario se debe a la presencia de un antibiótico en los fagocitos y al aumento de la sensibilidad de las bacterias a la fagocitosis. La baja toxicidad permite el uso seguro de estos medicamentos durante el embarazo, la lactancia y los recién nacidos.
En 1952, el microbiólogo estadounidense Waksman aisló de Streptomyces erythreus el primer representante clásico del grupo de los macrólidos, la eritromicina. Su uso muy generalizado y a menudo irrazonable, especialmente para enfermedades virales respiratorias agudas, condujo a la aparición de un gran número de cepas de estafilococos resistentes a la eritromicina en pacientes y, a menudo, a la ineficacia del antibiótico en el tratamiento de infecciones estafilocócicas.
Una especie de «renacimiento» de los macrólidos se produjo a mediados de los años 70-80 del siglo pasado en relación con la síntesis de nuevos fármacos en este grupo.
Actualmente, los macrólidos son una clase de antibióticos cuya estructura química se basa en una molécula lipofílica con un anillo de lactona macrocíclica característica asociada con varios azúcares. Según el número de átomos de carbono en el anillo de lactona, los macrólidos se dividen en 14 miembros (eritromicina, oleandomicina, que tiene un significado puramente histórico), roxitromicina, claritromicina), 15 miembros (azitromicina) y 16 miembros (midecamicina, espiramicina, josamicina) (Figura ).
Los antibióticos macrólidos son inhibidores de la síntesis de proteínas en las células de los microorganismos. El mecanismo de su acción está asociado con la interacción con el componente de ARN 23-S del centro catalítico de la subunidad 50S (o 30S para algunos microorganismos) de la péptido transferasa de los ribosomas asociados a la membrana de las células bacterianas [3]. Tal enlace es un covalente irreversible y, aparentemente, complementario, lo que asegura la especificidad de acción de especie y cepa. La unión de los macrólidos a los ribosomas de las células sensibles conduce a la interrupción de la actividad de la peptidil transferasa, así como a la inhibición de las reacciones de translocación y transpeptidación, como resultado de lo cual se interrumpe el proceso normal de síntesis de proteínas.
Contenido
El mecanismo de acción de los macrólidos.
La actividad de los macrólidos se debe a su interacción con la mayoría de las cepas clínicamente significativas de patógenos atípicos y su toxicidad selectiva para los microorganismos. Se puede suponer que los ribosomas con los que interactúan los macrólidos son responsables de la síntesis de la proteína necesaria para la división celular, ya que no hay inhibición de los procesos plásticos ni su notable alteración en las células bacterianas bajo la influencia de los macrólidos. Sin embargo, al actuar sobre una población creciente de microorganismos, el proceso de división de las células bacterianas se detiene. Es por eso que es necesaria una terapia a largo plazo: las células bacterianas primero pierden su capacidad de dividirse y luego mueren «de vejez» (A.M. Popkova et al., 2000). La interrupción prematura del tratamiento puede provocar una recaída de la enfermedad y el desarrollo de resistencia bacteriana. Los macrólidos son fármacos bacteriostáticos, es decir, inhiben el proceso de división celular bacteriana, por lo tanto, anteriormente se creía que los medicamentos de este grupo son efectivos solo contra microorganismos de crecimiento rápido y, por lo tanto, el tratamiento puede ser efectivo solo en infecciones bacterianas agudas, y no crónicas, prolongadas o lentas. Recientemente, sin embargo, han surgido nuevos datos que indican que los macrólidos de segunda generación pueden exhibir propiedades bactericidas y ser efectivos incluso contra cepas de microorganismos que no crecen. y no infecciones bacterianas crónicas, prolongadas o indolentes. Recientemente, sin embargo, han surgido nuevos datos que indican que los macrólidos de segunda generación pueden exhibir propiedades bactericidas y ser efectivos incluso contra cepas de microorganismos que no crecen. y no infecciones bacterianas crónicas, prolongadas o indolentes. Recientemente, sin embargo, han surgido nuevos datos que indican que los macrólidos de segunda generación pueden exhibir propiedades bactericidas y ser efectivos incluso contra cepas de microorganismos que no crecen.
El espectro de actividad antimicrobiana incluye cocos grampositivos (S. pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus), tos ferina, difteria, moraxella, legionella, campylobacter, listeria, espiroquetas, clamidia, micoplasma, ureaplasma; gonococos, clostridios e incluso anaerobios (excepto B. fragilis). Los medicamentos individuales difieren entre sí en la actividad antimicrobiana. Así, la azitromicina es superior a otros macrólidos en actividad contra H. influenzae, y la claritromicina es superior a H. pylori y micobacterias atípicas (M. avinum, M. leprae, etc.). La espiramicina, la azitromicina y la roxitromicina son activas contra algunos protozoos (T. gondii, Cryptosporidium spp.). Microorganismos de la familia Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. y Acinetobacter spp. son resistentes a los macrólidos.
Farmacocinética
La farmacocinética de varios representantes de macrólidos no es la misma. La absorción en el tracto gastrointestinal (GIT) depende del tipo de fármaco, la forma de dosificación y la presencia de alimentos. Los alimentos reducen significativamente la biodisponibilidad de la eritromicina, en menor medida: la roxitromicina, la azitromicina y la midecamicina, prácticamente no afectan la biodisponibilidad de la claritromicina, la espiramicina y la josamicina [4].
Los macrólidos se clasifican como antibióticos tisulares, ya que su concentración en el suero sanguíneo es mucho menor que en los tejidos y varía con los diferentes fármacos. Las concentraciones séricas más altas se observan en roxitromicina, las más bajas en azitromicina. El grado de unión a las proteínas plasmáticas también es diferente: el más alto para la roxitromicina (más del 90 %), el más bajo para la espiramicina (menos del 20 %).
Los macrólidos están bien distribuidos en el cuerpo, alcanzando altas concentraciones en varios tejidos y órganos, especialmente durante la inflamación. Al mismo tiempo, penetran en las células y crean altas concentraciones intracelulares, y también atraviesan la placenta y penetran en la leche materna.
El metabolismo se lleva a cabo en el hígado con la participación del sistema microsomal del citocromo P-450; Los metabolitos se excretan principalmente en la bilis. La excreción renal es del 5 al 10%; la vida media de los fármacos varía de una hora (midecamicina) a 65-67 horas (azitromicina); en la insuficiencia renal, no cambia (a excepción de la claritromicina y la roxitromicina).
Recientemente, han aparecido nuevos datos que caracterizan muy positivamente a los macrólidos modernos [2, 5, 6]. Alta eficacia contra patógenos intracelulares (clamidia, micoplasmas, legionella) ha sido completamente probada, y la actividad in vivo es a menudo mayor que in vitro, alto perfil de seguridad, actividad a concentraciones subinhibitorias con exposición prolongada al patógeno, efecto positivo sobre la función de neutrófilos, inmunotrópico y acción antiinflamatoria multicomponente. Por lo tanto, los macrólidos normalizan el equilibrio de las células T auxiliares de varios tipos y estimulan su función, lo que es de gran importancia para regular la síntesis de citoquininas proinflamatorias, reduciendo la presión sobre las células huésped y, como resultado, reduciendo el edema [6] . Según A.Ya. Jublika (2006), La acción antiinflamatoria también se basa en un poderoso efecto antioxidante. Los fármacos de este grupo bloquean la liberación de superóxidos por parte de los leucocitos polimorfonucleares (previniendo así el «estallido oxidativo»), inhiben la producción de óxido nítrico por los macrófagos alveolares, así como el factor de necrosis tumoral y algunas citoquininas proinflamatorias, aumentan la producción de anti -citoquinina inflamatoria IL-10 y cortisol endógeno [2].
Debido a su alta eficacia, los macrólidos son ampliamente utilizados en la práctica obstétrica y ginecológica para el tratamiento de diversas infecciones urogenitales y perinatales, así como de un gran número de procesos inflamatorios extragenitales (tabla 1).
Los principales efectos secundarios y contraindicaciones para el uso de macrólidos se presentan en la tabla 2.
Considerando los resultados de muchos estudios recientes (E.E. Shunko, Kyiv; N.M. Gerasimova et al., Yekaterinburg; I.I. Evsyukova, St. Petersburg; O.V. Grishchenko et al., Kharkov, etc.), contrariamente a las ideas previas (Tabla 2), debe considerarse posible, aceptable y apropiado prescribir azitromicina macrólido para el tratamiento de la clamidia urogenital en mujeres embarazadas y recién nacidos. En particular, el uso de este medicamento para el tratamiento de mujeres embarazadas con clamidia urogenital según el régimen de terapia de pulso (1 g una vez en los días 1, 7 y 14 de tratamiento) evitó el desarrollo de infección por clamidia en el 93,3% de los recién nacidos [ 1] . Además, hasta el momento no se han descrito efectos negativos de la claritromicina, la eritromicina y la josamicina en el feto durante el embarazo y en el recién nacido durante la lactancia.
Interacciones con la drogas
En la actividad médica práctica, las interacciones medicamentosas son de considerable interés, las cuales son muy relevantes en tratamientos complejos. La mayoría de las interacciones farmacológicas de los macrólidos se basan en su inhibición de la síntesis de citocromo P-450 en el hígado. Según la severidad de su inhibición, estos antibióticos pueden distribuirse en el siguiente orden: claritromicina > eritromicina > josamicina = midecamicina > roxitromicina > azitromicina > espiramicina.
Los macrólidos inhiben el metabolismo y aumentan la concentración sanguínea de anticoagulantes indirectos, teofilina, carbamazepina, ácido valproico, disopiramida, ergotamina, ciclosporina, lo que aumenta el riesgo de desarrollar reacciones adversas inherentes a estos fármacos y puede requerir la corrección de sus regímenes de dosificación. Entonces, por ejemplo, la administración simultánea de eritromicina con preparaciones de cornezuelo de centeno puede causar un aumento en la concentración de alcaloides en la sangre de este último, que está plagado de un espasmo pronunciado de los vasos periféricos con el desarrollo de isquemia en las extremidades y la posibilidad de gangrena. .
No se recomienda combinar macrólidos (excepto espiramicina) con terfenadina, astemizol y cisaprida debido al riesgo de desarrollar arritmias cardíacas graves por prolongación del intervalo QT.
Los macrólidos pueden aumentar la biodisponibilidad de la digoxina (¡peligro de sobredosis!) cuando se toman por vía oral (debido al debilitamiento de su inactivación por la microflora intestinal).
Los antiácidos reducen la absorción de macrólidos en el tracto gastrointestinal, especialmente la azitromicina.
La rifampicina mejora el metabolismo de los macrólidos en el hígado y reduce su concentración en la sangre.
Los macrólidos no deben combinarse con lincosamidas debido a un mecanismo de acción similar y posible competencia.
La eritromicina , especialmente cuando se administra por vía intravenosa, puede mejorar la absorción de alcohol en el tracto gastrointestinal y aumentar su concentración en la sangre.
La combinación de eritromicina con medicamentos de terapia de reemplazo hormonal conduce a una disminución en la eliminación de hormonas y un aumento en su concentración en la sangre.
El uso simultáneo de eritromicina con sulfonamidas aumenta drásticamente la probabilidad de efectos tóxicos.
El uso racional de los modernos medicamentos antibacterianos en la práctica clínica nos permitirá cumplir con nuestro deber profesional, según el principio de Celsus – Officium medici est, ut tuto, ut celeriter, ut jucundo sanet (El deber del médico es tratar con seguridad, rapidez, amabilidad – lat. ).
Breve resumen
| El mecanismo de acción de los macrólidos. | La actividad de los macrólidos se debe a su interacción con la mayoría de las cepas clínicamente significativas de patógenos atípicos y su toxicidad selectiva para los microorganismos. |
| Farmacocinética | La farmacocinética de varios representantes de macrólidos no es la misma. |
| Interacciones con la drogas | En la actividad médica práctica, las interacciones medicamentosas son de considerable interés, las cuales son muy relevantes en tratamientos complejos. |